İnsan deri sistemi, cildi de içeren, vücudun iç ortamına karşı koruyucu bir bariyer görevi gören karmaşık bir organ sistemidir.
Deri, her biri farklı fizyolojik cilt işlevlerini yerine getiren, vücudu dışarıdan gelen saldırılara karşı koruyan fiziksel bir bariyer görevi gören üç katmandan oluşur:
· Epidermis
· Dermis
· Hipodermis
Deri katmanları arasında dermis tabakası, esas olarak bağ dokularının bütünlüğünü koruyan fibroblastlardan oluşur.
Fibroblastlar, miyofibroblastlara dönüşebilen, doku kök hücreleri için sinyal hücreleri olarak işlev gören ve özelleşmiş mezenkimal hücreler için öncül görevi gören benzersiz dinamik hücrelerdir.
Sağlıklı cilt, yapısını ve işlevini korumak için dermisteki fibroblastların aktivasyonuna ihtiyaç duyar.
Fibroblastlar ECM'yi biriktirmenin ve düzenlemenin yanı sıra büyüme faktörleri ve sitokinler salgılar ve bağışıklığı düzenler.
Fibroblastların yaralanma bölgesine göç etmesi, doku onarımı ve dermal yeniden şekillenme için çok önemlidir.
Yaşlanma, doku/organ işlevlerinde düşüşe yol açan karmaşık bir süreçtir.
Bu olay,
· DNA hasarı birikimi,
· Kısalmış telomerler,
· Mitokondriyal işlev bozukluğu,
· Diğer çevresel stres faktörlerine maruz kalma gibi çeşitli içsel ve dışsal faktörler tarafından yönlendirilir.
Bu faktörler, hücreleri senesans olarak bilinen geri döndürülemez bir büyüme durması durumuna girmeye yönlendirir.
Senesans hücre, yaşlanmış ve artık bölünme kapasitesini kaybetmiş hücre tipidir. Hücre senesansı; DNA hasarı, telomer kısalması, oksidatif stres veya başka nedenlerle hücrelerin mitotik bölünmeyi kalıcı olarak durdurması durumudur. Yani hücre ölmez ama artık çoğalamaz.
Bu hücreler metabolik olarak hâlâ aktiftir, çevreye çeşitli sinyaller (sitokin, büyüme faktörü, proteaz gibi maddeler) salgılarlar. Buna SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) denir.
Yaşlanan hücreler artık bölünemeseler de metabolik olarak aktif kalırlar ve otokrin ve parakrin mekanizmalar yoluyla inflamasyona katkıda bulunan senesansla ilişkili salgısal fenotip (SASP) olarak bilinen bir molekül karışımı salgılayabilirler.
Epidermisin altında bulunan dermis, yapı ve işlevde önemli bir rol oynar. Fibroblastlar tarafından üretilen bol miktarda hücre dışı matris (ECM) içerir ve damar sistemi, sinirler, ter bezleri gibi çeşitli hücre tiplerine ev sahipliği yapar.
Sürekli olarak dışarıdan gelen saldırılara maruz kalan deri, yaşamımız boyunca bir çocuğun cildini yaşlı bir yetişkinin cildinden ayıran önemli değişikliklere uğrar. Bu değişiklikler, kronolojik yaşlanma olarak da bilinen içsel yaşlanma ile hava kirliliği, kötü beslenme, sigara ve ultraviyole (UV) ışığı gibi çevresel faktörlerin neden olduğu dışsal yaşlanmanın bir kombinasyonundan kaynaklanır.
Hem epidermal keratinosit hem de dermal fibroblast yaşlanması cilt yaşlanmasına katkıda bulunur.
Cildin Zaman İçerisindeki Değişimi
Yaşlanan cilt, işlevsiz bir epidermal bariyer, daha ince dermis, birikmiş yaşlı fibroblastlar, aşırı bağışıklık hücreleri ve parçalanmış ECM bileşenleri ile karakterizedir.
Cilt fonksiyonlarındaki kronolojik değişiklikler ve dış stres faktörleri, keratinositler ve melanositler gibi cilt hücrelerinin cilt yaşlanmasını başlatmasına neden olur.
Fibroblastlar, keratinositler ve melanositler gibi komşu hücreler gibi parakrin kaynaklar veya içsel veya dışsal faktörlerin neden olduğu SASP'nin otokrin salgılanması yoluyla yaşlanma sinyallerini alabilir.
Yaşlanan fibroblastlar, sitokinler, kemokinler ve diğer faktörler üreterek cilt yaşlanmasını şiddetlendirmede ve iltihabı artırmada önemli bir rol oynar.
Bu, bağışıklık hücrelerini çeker ve aktive eder, bu da yalnızca ciltte değil, aynı zamanda potansiyel olarak vücudun diğer bölgelerinde de iltihaplanmaya yol açar.
Dermal yaşlanmanın itici gücü olan aşırı Reaktif Oksijen Türleri (ROS)
Cilt yaşlanması;
• Nükleer DNA hasarı,
• Aşırı reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi ve
• Mitokondri disfonksiyonu gibi çeşitli mekanizmaların ve çoklu nedensel süreçlerin karmaşık etkileşimini içerir.
Bu mekanizmalar arasında, ROS’u yaşlanmanın itici gücü olarak vurgulayan oksidatif stres teorisi önemli bir konuma sahiptir. Serbest radikaller veya oksidanlar olarak da bilinen ROS, oksidatif metabolizmadan hücre sinyallemesine kadar uzanan çeşitli özelliklere ve biyolojik işlevlere sahiptir.
Normal fizyolojik koşullar altında, ROS hücre metabolizmasının doğal yan ürünleri olarak üretilir. Ancak yaşlandıkça ROS, hem birincil tetikleyici hem de cilt yaşlanmasının kritik sonuçları olarak hareket ederek ikili bir rol üstlenir.
Mitokondriyal işlev bozukluğu gibi içsel faktörler, UV ışınları gibi dış faktörler ve diğer stres faktörleri, sinerjik olarak ROS üretimini artırır ve antioksidanlar tarafından ROS'un uzaklaştırılmasını geciktirir.
Zamanla, ROS birikimi lipitleri, nükleik asitleri, proteinleri ve organelleri oksitleyerek hücre ve doku işlev bozukluğuna yol açar.
Fibroblastlardaki aşırı ROS çeşitli sinyal yollarını aktive ederek yaşlı fibroblastların birikmesine, kronik inflamasyonun indüklenmesine ve ECM homeostazının bozulmasına yol açabilir.
Yaşlanan Dermal Fibroblastların Cilt Yaşlanmasındaki Rolü
Stresörler (ROS, DNA hasarı, ışınlama), telomer aşınması ve mitokondri disfonksiyonu dahil olmak üzere senesans indükleyiciler, siklin bağımlı kinaz (CDK) inhibitör proteinlerinin aktivitesini artırarak hücre döngüsünün durmasına neden olur.
Genç cilt (18-29 yaş) ile karşılaştırıldığında, fibroblastların toplam sayısı yaşlı ciltte (>80 yaş) yaklaşık %35 oranında azalır.
Buna karşın senesans fibroblastların sayısı yaşla birlikte artar. Yaşlanmış fibroblastların aşırı birikimi cilt yaşlanmasına önemli ölçüde katkıda bulunur, çünkü bu fibroblastlar hücre kimliğinin kaybını, SASP'nin artmış salınımını ve ECM homeostazının işlev bozukluğunu gösterir.
Sonuç olarak, yaşlanma hücrelerden hücrelere yayılır ve dermal yaşlanma sürecini hızlandırır.
Dermal yaşlanma sırasında hücre dışı ve hücre içi değişiklikler meydana gelir.
İçsel ve dışsal faktörler, dermal fibroblastlarda Nrf2 sinyallemesi, TGF-β sinyallemesi, IGF-1 sinyallemesi ve mTOR sinyallemesi dahil olmak üzere yaşa bağlı yollarda değişikliklere neden olur.
Ayrıca, fibroblast yaşlanması sırasında yaşlanma belirteçlerinde artış ve hücre kimliğinin kaybı da belirgindir. Yaşlanan fibroblastlar, inflamatuar yanıta ve ECM düzensizliğine katkıda bulunan birden fazla SASP faktörü salgılar.
Cilt Yaşlanmasında Dermal SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype)
SASP, senesans hücreler tarafından salgılanan ve immün düzenleyici etkileri olan ve senesans olmayan hücrelerin çoğalmasını ve hareketliliğini etkileyen moleküllerin (sitokinler, matris metalloproteinazlar (MMP'ler), miRNA'lar, kemokinler, büyüme faktörleri ve küçük moleküllü metabolitler dahil) bir karışımını ifade eder.
SASP'deki inflamatuar faktörler hücresel yaşlanmada ikili bir rol oynar. Otokrin bir şekilde, fibroblastların yaşlanmasını ve inflamatuar durumunu güçlendirirler. Eş zamanlı olarak, çevreleyen hücrelerde inflamatuar yanıtı indüklemek için parakrin bir şekilde hareket edebilirler.
Dermal Fibroblast Yaşlanmasında Dahil Olan Ana Sinyal Yolları
Dermal yaşlanmada çeşitli sinyal yolları rol oynar. Oksidatif stres uzun zamandır yaşlanma sürecinin önemli bir düzenleyicisi olarak kabul edilmektedir.
Nrf2 aktivasyonu, oksidatif stres yüküne ve inflamasyona karşı koruma sağlamak için antioksidanlarla ilişkili faktörlerin ekspresyonunu artırır.
Nrf2 aktivitesi kronolojik yaşlanma sırasında azalır. Nrf2 sinyallemesinin artırılması dermal fibroblastlarda yaşlanmayı ve iltihabı hafifletebilir.
TGF-β sinyal yolu dermal yaşlanmada önemli bir rol oynar. Fizyolojik olarak, yaşlanan dermis daha düşük ECM içeriğine sahiptir.
TGF-β sinyallemesi, ECM gen ekspresyonunu (kolajenler, fibronektin, dekorin, versikan) artırabilirken, MMP'lerin aşağı regülasyonu ve TIMP'lerin yukarı regülasyonu yoluyla ECM bozunmasını inhibe edebilir.
Oksidatif stres ve UV ışınımı fibroblastlardaki TGF-β sinyal yolunu bozar ve bu da bağ dokusu büyüme faktörü ve tip I kolajen dahil olmak üzere azalmaya neden olur.
Bozulmuş TGF-β sinyal iletimi, kırışık görünüm ve kolajen ağının bozulmasıyla kendini gösteren yaşlı cilde benzer bir görünüme yol açar.
Dolayısıyla, bozulmuş TGF-β sinyal iletim yolu dermal yaşlanmayla ilişkilidir.
IGF-1 sinyal yolu dermal yaşlanmayla ilişkilidir. IGF-1 yolunun deaktivasyonu sonucu deri kök hücrelerinin metabolik ve yapısal nişleri bozulur ve sonuç olarak deri yaşlanmasının şiddetlenmesine yol açar.
Yaşlanmaya bağlı dolaşımdaki IGF-1 seviyelerinde azalma ve bozulmuş IGF-1 sinyallemesi, yaşlılarda deri, kas ve kemik atrofisine katkıda bulunur.
mTOR sinyal yolunun dermal yaşlanmaya katkısı, hücresel metabolizma ve otofajideki düzenleyici rolü nedeniyle iyi anlaşılmıştır. mTOR sinyal yolunun inhibisyonu yaşlanma karşıtı fayda sağlayabilir.
Dermal Fibroblastların Yaşlanmada Rolü
Deri fonksiyonlarındaki kronolojik değişiklikler ve dış stres faktörleri, dermal fibroblastlarda telomer aşınmasına, ROS birikimine, DNA hasarına ve mitokondriyal işlev bozukluğuna neden olarak çeşitli yaşlanma biçimlerine yol açar.
Yaşlanan fibroblastlar, geri dönüşümsüz hücre döngüsü durması ve SASP salınımı sergiler. SASP, yaşlanmada birçok rol oynar. Sitokinler ve kemokinler aracılığıyla kronik inflamasyon oluşturur, büyüme faktörlerinin salınımını bozarak proliferasyonu bozar ve proteolitik enzimlerin artan aktivasyonu yoluyla ECM'yi yeniden şekillendirir.
Fibroblastlardaki stres, yaşlanma ve SASP sinyallemesinin kademeli etkileri, kırışıklıklar, hacim kaybı ve kolajen elastikiyeti gibi yaşlanmayla ilişkili cilt anormalliklerinin gelişimine katkıda bulunur.
Yaşlandıkça, herkes sonunda cilt yaşlanması sorunuyla karşı karşıya kalacaktır. Fibroblast yaşlanması, Nrf2, TGF-β, IGF-1 ve mTOR dahil olmak üzere birden fazla sinyal yolundaki değişikliklere atfedilir.
Dermal fibroblast yaşlanması, deri iltihabını indükleyebilir ve şiddetlendirebilirken, devam eden deri iltihabı kronik sistemik inflamasyona yol açabilir.
Telomer ve Hücre Büyümesi
Telomer, kromozomların uç kısmında bulunan özel DNA dizileridir. Kromozomları korur, ve hücre yaşlanmasını belirler.
Hücreler DNA kopyalarken replikasyonun uç kısımlarını tam kopyalayamaz. Bu yüzden her hücre bölünmesinde telomerler kısalır. Bir hücre telomerleri kritik uzunluğa geldiğinde artık bölünemez ve senesans hücre haline gelir.
Telomer kısalması = Hücresel yaşlanma demektir.
Telomer uzunluğu bir nevi “biyolojik saat” gibidir. Telomerler kısaldıkça hücrelerin yenilenme kapasitesi azalır. Yaşlanmış (senesans) hücreler vücutta birikerek doku fonksiyonlarını bozar.
Telomerlerin Yaşlanmaya Katkıları;
Doku yenilenmesinin azalması: Özellikle cilt, bağışıklık sistemi, damar endotelinde telomer kısalması yaşlanma belirtilerine yol açar.
Enflamasyon: Senesans hücreler SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) denilen sitokinler salgılar, bu da kronik düşük dereceli iltihaplanmaya (inflammaging) neden olur.
Hastalık riski: Telomer kısalması; kardiyovasküler hastalık, diyabet, nörodejeneratif hastalıklar ve zayıflamış bağışıklık sistemi ile ilişkilidir.
Fibroblast Hücreleri:
Fibroblast hücreleri , deri, tendonlar ve organlar dahil olmak üzere çeşitli organ ve dokularda bulunan bir tür bağ dokusu hücresidir . Esas olarak, dokuları destekleyen ve yapı veren çerçeve olan hücre dışı matrisi (ECM) üretmek ve korumaktan sorumludurlar.
Ciltte fibroblastlar, epidermis tabakasının altında bulunan dermiste bulunur. Yaralanma bölgesine doğru göç ederek ve doku restorasyonunu kolaylaştırmak için hücre dışı matris (ECM) bileşenlerini serbest bırakarak yaraların iyileşmesinde hayati bir işleve sahiptirler.
Fibroblastlar, cildin çekme mukavemetine ve elastikiyetine önemli ölçüde katkıda bulunan kolajen liflerinin üretimi ve düzenlenmesinde aktif olarak yer alır.
ECM üretimindeki rollerinin yanı sıra, fibroblastlar doku homeostazında , bağışıklık tepkilerinde ve sinyal süreçlerinde de rol oynar.
Hücre çoğalmasını , farklılaşmasını ve göçünü düzenleyen büyüme faktörleri, sitokinler ve diğer sinyal moleküllerini salgılayabilirler.
Fibroblast Hücresi Kaynaklı Eksozomların Rolü:
Artan oksidatif stres ve senesans hücre birikimi sonucu, yaşlı deride fibroblastlar
daha az kolajen üretir. Bu değişiklikler sonucu cilt dokusu incelir, elastikiyeti azalır
ve kırışıklıklar ile sarkmalar artar.
Fibroblast kaynaklı eksozomlar, kolajen üretimini uyarır ve hücreler arası
iletişim, büyüme faktörleri, proteinler ve miRNA’lar yoluyla kolajen çoğalmasını
ve aktivitesini artırarak doku esneklik ve sağlamlığını destekler.
Sonuç olarak fibroblast kaynaklı eksozomlar;
· Ekstrasellüler matriks üretimini artırır.
· Kolajen ve Elastin sentezini artırır.
· Lifting etkisi oluşturur.
· Enflamasyonu düzenler.
· Yara izi iyileşmesini destekler.
· Doku onarımına yardımcı olur.